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史岸冰教授课题组发现LET-413/Erbin在内吞循环过程中作为RAB-5效应因子促进下游RAB-10激活

来源:基础医学院 2017-10-27 14:19:13 点击数: 编辑:综合办公室

 10月27日,华中科技大学同济医学院基础医学院史岸冰教授课题组在国际细胞生物学经典期刊 Journal of Cell Biology (美国洛克菲勒大学出版社,自然指数收录)上以Article形式在线发表了最新研究成果,论文题目为“LET-413/Erbin acts as a RAB-5 effector to promote RAB-10 activationduring endocytic recycling”(LET-413/Erbin在内吞循环过程中作为RAB-5效应因子促进RAB-10激活),史岸冰教授为本文通讯作者,基础医学院生物化学与分子生物学系2015级博士研究生刘行为第一作者。该研究揭示了细胞极性调控因子LET-413/Erbin在内吞循环过程中的新功能角色,阐明了LET-413作为RAB-5的效应因子,与DENN-4/GEF组成复合体协同激活循环调控核心蛋白RAB-10的分子机制,丰富了对囊泡循环运输机制的认识。此研究是该课题组继去年在《PLoS Genetics》杂志上发表论文揭示了RAB-10促进其效应因子EHBP-1桥连内体膜和微丝骨架之后的又一重要成果。该研究工作获得中组部“青年千人计划”、国家自然科学基金面上项目、华中科技大学自主创新基金的支持。

 

 

 内吞囊泡运输系统主要由内吞、循环、降解等子系统所组成。其中,循环运输负责将膜上大分子送回质膜再利用,在细胞极性形成和维持、细胞分裂及迁移、神经突触可塑性、免疫应答、生长因子受体调控等过程中不可或缺。膜蛋白循环运输近年开始受到学界持续关注,但对其调控分子机制仍所知甚少。已知受循环调控的重要膜蛋白包括AMPA受体GLR-1亚基、葡萄糖转运因子、IL2 受体α-亚基、主要组织相容性复合体MHC Class I等。因此,对膜蛋白循环调控的研究既有重要的细胞生物学基础理论意义,也可为神经退行性疾病、糖尿病、癌症等重大疾病诊疗提供科学依据。

 

 

 

 在上皮细胞中,内吞循环运输参与了膜结构域中顶端和基底外侧膜的形成和维持。将货物膜蛋白循环运输回质膜的过程由一系列的调控因子调节,包括多种Rab小G蛋白及其效应因子。RAB-10/Rab10是第一个被报导在极性细胞内调节基底外侧膜循环运输的Rab小G蛋白,主导从早期内体到循环内体的运输过程。作为重要的囊泡运输调控因子,RAB-10的准确激活或失活对循环运输过程有重要影响。因此,阐明RAB-10激活或失活状态的分子调控机制,对了解内吞循环运输有重要的细胞生物学理论意义。

 不同Rab小G蛋白之间的上下游功能级联是膜运输过程的一个重要分子调控模式。这种功能级联通常是通过Rab小G蛋白之间有序地招募其GEFs (鸟嘌呤核苷酸交换因子) 和GAPs (GTP酶激活蛋白) 得以实现。在该项研究中,史岸冰课题组研究人员在线虫上皮肠细胞中发现LAP蛋白家族成员LET-413/Erbin的缺失导致了货物膜蛋白循环运输的阻滞,累积于早期内体。通过构建荧光蛋白表达及组织特异性敲除转基因动物、细胞膜超速分离以及蛋白GEF活性测试等一系列体内体外实验手段,研究人员发现LET-413是一个新的早内体标志性小G蛋白RAB-5效应因子,依赖于RAB-5的调控获得正确膜定位。此后,LET-413通过与RAB-10的GEF蛋白DENN-4形成蛋白复合体,有效促进DENN-4的GEF活性,进而正调控RBA-10活性。基于该研究所揭示的蛋白间协同分子机制,小G蛋白RAB-5和RAB-10得以经由LET-413/DENN-4复合体介导形成上下游功能正向级联,在时空上有序调控内吞循环运输。

 同时,史岸冰课题组研究人员还发现LET-413或RAB-10缺失均导致了线虫上皮肠细胞侧膜的结构异常,LET-413作为熟知的极性调控因子,对维持上皮细胞极性具有重要作用,研究结果提示RAB-10很可能是LET-413极性调控的重要靶点。

 

 

 

 综上所述,该研究不仅揭示了经由LET-413/DENN-4复合体介导的Rab-5-to-RAB-10正向功能级联机制,还揭示了极性调控因子LET-413/Erbin维持细胞侧膜完整的潜在靶点。(通讯员 尹燕华)