结直肠癌是我国第三常见的恶性肿瘤，其发病率在近年来仍呈现升高趋势，是严重威胁我国人民的生命健康的重大公共卫生问题。近年来，研究者通过全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）的手段，已经发现了超过20个中国人群结直肠癌的易感位点。然而，这些位点均为常见变异，位于基因调控区。目前，对于位于外显子区的低频结直肠癌易感位点，还未有系统深入的研究。

在本研究中，华中科技大学同济医学院公共卫生学院缪小平教授课题组通过对7301例结直肠癌病例和10122例正常对照的大规模关联研究，首次发现位于TCF7L2的外显子的低频变异rs138649767与结直肠癌的发病风险关联的OR值达到2.08（95% CI: 1.69-2.57, P = 5.66×10^-12）。为了探索新的易感位点如何影响了中国人群结直肠癌的易感性，缪小平教授课题组还开展了深入的功能机制研究。在以往的多个研究中已报道，转录因子TCF7L2可以与染色体8q24区域的一个增强子结合，调控癌基因MYC的表达。而在这一增强子区域中，存在一个GWAS发现的重要易感位点rs6983267。在本研究中，缪小平教授课题组进一步发现，位于TCF7L2的外显子区的低频变异rs138649767，影响了TCF7L2与rs6983267所在的增强子区域结合，两个易感位点存在功能上的交互作用，共同影响了癌基因MYC的表达，进而共同影响了中国人群结直肠癌的易感性。通过病例对照的人群研究也证实，这两个易感位点之间呈现显著的基因-基因交互作用（交互作用P = 0.0002），与携带保护基因型的个体相比，同时携带两个风险基因型的个体，罹患结直肠癌的风险升高至5.11倍。

该研究为我国结直肠癌的个体化防治提供了新的线索和依据，相关成果2018年7月19日在线发表于国际肿瘤学经典期刊Cancer Research（影响因子9.130）。华中科技大学同济医学院公共卫生学院的缪小平教授为该论文的通讯作者，该学院的常江副教授，田剑波博士生、杨洋博士生、钟荣副教授和李娇元博士为并列第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金优秀青年基金、中组部“青年拔尖人才”支持计划和华中科技大学青年创新团队项目的资助。(文/常江)