孤独症是一种复杂的神经发育障碍性疾病，其核心症状为社交障碍以及重复刻板行为。目前，孤独症的发病机制尚不清楚，但已经明确遗传因素的贡献超过80%，且具有极高的遗传异质性。近年来，通过高通量测序技术对大规模孤独症患者家系进行检测，研究者发现了大量的风险基因。而后续动物模型的研究，则为揭示致病机制，挖掘潜在治疗靶点提供了线索。

2023年3月14日，华中科技大学同济医学院法医学系熊博教授课题组和基础医学院江漫教授课题组合作在国际精神疾病领域权威期刊Biological Psychiatry上在线发表了题为Genetic ablation of GIGYF1, associated with autism, causes behavioral and neurodevelopmental defects in zebrafish and mice的论文。该论文对GIGYF1作为孤独症风险基因的医学遗传学证据进行了荟萃分析，并在斑马鱼和小鼠两种模式生物中对该基因导致孤独症的可能性进行了验证，确认了GIGYF1与孤独症的相关性。同时，作者还通过单细胞核转录组测序技术，探索了GIGYF1基因突变对神经系统的影响。

研究团队首先对SPARK项目关于7015个孤独症家系的全外显子组测序数据进行shendu 挖掘，找出了7个新的GIGYF1新发突变，并整合已报道的新发突变进行综合分析，确定GIGYF1突变在神经发育障碍群体中显著富集。对其中有临床信息的病例进行统计发现，大部分患者均存在孤独症（85.7%，12/14），此外还存在全身性发育迟缓、智力障碍、睡眠障碍等神经发育障碍表现。

为探究GIGYF1在神经发育中的作用，研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，分别构建了斑马鱼和小鼠的GIGYF1基因敲除模型。在斑马鱼模型中，突变体在早期的发育过程中出现了显著的发育迟缓表型，脑组织中细胞增殖和凋亡均存在异常。突变体成鱼社交行为存在缺陷，且焦虑程度和攻击性都有所增加。在全身性杂合敲除小鼠模型中，突变小鼠表现出社交新颖性的缺失及理毛行为增加（重复刻板行为）的典型孤独症样行为。通过条件性敲除，明确了在皮层/海马兴奋性神经元中GIGYF1的缺失可导致孤独症样行为。而在抑制性神经元中GIGYF1的缺失则导致焦虑程度增加和认知能力受损。进而，通过蛋白质组学和转录组学分析，发现GIGYF1可调控谷氨酸能神经元相关基因，如SLC17A7和GRM2等。单细胞测序结果提示GIGYF1敲除小鼠的CA2-CA3区的谷氨酸能神经元异常增加，可能通过影响兴奋性/抑制性神经元的平衡并导致社交等行为异常。该项研究明确了GIGYF1突变与孤独症表型的关系，并为进一步的发病机制研究奠定了基础。

华中科技大学同济医学院法医学系熊博教授和基础医学院江漫教授为论文的共同通讯作者，法医学系丁自娇博士、基础医学院博士生黄桂炀和北京大学医学院的王天云助理教授为该论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金创新群体（81721005）及面上项目（81671118，31871028）的资助。

原文链接：

https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(23)01091-0/fulltext