基础医学院孙书国/李岩团队在转录共激活因子YAP/TAZ的转录激活机制和靶向抑制剂开发研究领域取得重要进展！2025年4月24日，在Nature Communications上发表题为The mechanism of YAP/TAZ transactivation and dual targeting for cancer therapy的文章。该研究首次明确了YAP癌蛋白的核心转录激活域TAD（450-504 aa）,并解析了其TAD的结构特征和介导肿瘤发生发展以及肿瘤免疫治疗抵抗的功能机制，在此基础上发展了针对其TAD的抑制剂。

转录激活过程涉及转录因子与DNA的特异性结合及RNA聚合酶的招募。尽管转录因子的DNA结合结构域和特定基序的DNA刚性结合已经被解析的较为清晰，但其转录激活域（TAD）如何驱动转录仍是中心法则中的未解之谜。这一挑战主要源于TAD大多由无明显的结构域的固有无序区组成。虽然各种TADs之间一级序列并不保守，但是这些TADs能跨物种发挥功能：譬如来源于酵母的Gal4和病毒的VP16蛋白的TAD能在从果蝇到哺乳动物的细胞中激活转录，但其机制至今尚未完全阐明。Hippo信号通路下游的关键转录激活因子YAP/TAZ在肿瘤发生发展和肿瘤免疫治疗耐药中扮演关键角色，YAP/TAZ通过其TEAD结合结构域结合TEADs家族转录因子来完成DNA的识别和结合，但是YAP/TAZ如何招募RNA聚合酶开启转录的机制和其它转录因子一样还未被完全解析，目前也没有实现临床可及的靶向方案。

本研究以鉴定YAP-TAD作为起始目标，发现YAP的转录激活域（Transactivation Domain，TAD）由双亲螺旋 (α-Helix) 和尾端线性疏水基序FLTWL组成。该结构域通过双重分子机制驱动肿瘤发生和免疫逃逸：1.通过TAF4促进TFIID招募，完成转录起始复合体的组装；2.通过MED15招募转录中介复合体增强RNA聚合酶II（Pol II）延伸效率。研究团队解析了TAD与TAF4和MED15互作的分子密码——疏水相互作用驱动TAD-MED15共凝聚，形成致癌转录枢纽。

机制研究揭示：①YAP/TAZ-TAD缺失导致肿瘤细胞生长缺陷与免疫攻击增强；②核磁共振实验发现其中的FLTWL线性基序与α-Helix共同构成YAP-TAF4、YAP-MED15的关键互作界面；③通过解析YAP/TAZ-TAD、MED15-ABD的NMR结构和TAFH结构域的主链归属发现TADs主要结合在ABD3及TAFH的疏水空腔。 ④基于以上研究，合成的TJ-M11小肽可选择性干预TAD-MED15/TAF4互作，显著抑制肿瘤生长并提升免疫治疗敏感性。

综上所述，该研究不仅从结构和功能上阐明了YAP的转录激活域在转录的起始和延伸中的双重功能，而且为靶向YAP抗肿瘤提供了新方案。

华中科技大学基础医学院孙书国和李岩教授为本文的通讯作者，余满和王晶凝为本文的共同第一作者。华中科技大学同济医院和中国科学院上海药物研究所对该研究提供了重要支持。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-59309-w#Sec2